编者按：本文来自微信公众号“动脉网”（ID：vcbeat），36氪经授权发布。

　　免疫治疗是一种通过激活自身的免疫系统，来增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞的癌症治疗新方案。这种方案在近几年获得了行业的认可，其中PD-1/PD-L1是免疫治疗的热门靶点。自美国百时美施贵宝推出首款PD-1药物Oppo以来，各大药企纷纷加入免疫之战。默沙东的Keytruda、罗氏的PD-L1抑制剂Tecentriq相继获得FDA批准，中国医药界更是对PD-1/PD-L1充满期待。

　　什么是PD-1和PD-L1药物？

　　PD-1，programmed death 1，即程序死亡受体1，是一种重要的免疫抑制分子，最初是从凋亡的小鼠T细胞杂交瘤2B4.11克隆得来。以PD-1为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植的存活率均有重要意义。PD-L1是PD-1配体，也可以作为靶点，相应的抗体也可以起到相同的作用。

　　T细胞是人体免疫系统的重要组成部分，可以发现并杀死肿瘤细胞。但肿瘤细胞非常狡猾，会通过多种机制逃避机体免疫系统识别和攻击，从而得以在体内生存和繁殖。随着对肿瘤免疫微环境的认识，人们发现肿瘤细胞的免疫逃逸是造成肿瘤进展的重要原因。PD-1/PD-L1信号通路是近年来发现的负性免疫共刺激分子，在肿瘤免疫逃逸中扮演了重要角色。

　　PD-1/PD-L1抑制剂作用原理当PD-1受体与配体PD-L1结合，会使T细胞停止运作。也就是说如果能阻止两者结合，便可以使T细胞正常运作。PD-1/PD-L1抑制剂便是能够阻止二者结合的一类药物，能够以此来重启人体T细胞功能。这样的药物也掀起了癌症治疗的新篇章。

　　国外局势：群雄割据

　　2014年7月，百时美施贵宝的PD-1抑制剂Oppo（nivolumab）于日本获批，成为全球批准的首个PD-1抑制剂。紧接着，默沙东的PD-1药物Keytruda（pembrolizumab）获FDA批准，成为美国批准的首个PD-1抑制剂。

　　一面，百时美施贵宝、默沙东处于略微领先地位，另一面，罗氏一路穷追不舍。随着后来百时美施贵宝、默沙东、默克、辉瑞、罗氏、阿斯利康等巨头公司陆续获得入场券，本就暗流涌动的PD-1/PD-L1战场火药味越来越浓，王者之战一触即发。

　　三足鼎立，王者之争

　　2017年2月，百时美施贵宝宣布其PD-1抑制剂Oppo获得FDA膀胱癌治疗批准。这是继黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴癌和头颈癌之后，Oppo获批的第6大适应症。对此前霉运连连的百时美施贵宝来说，的确是个守得云开见月明的好消息。

　　2016年8月，百时美施贵宝不幸老马失蹄，宣布Oppo一线肺癌III期临床试验失败。随后，百时美施贵宝股价直接暴跌19%。

　　一线肺癌试验的失败也导致Oppo与Keytruda的决战上演。仅一个月后，罗氏基因泰克公开了PD-L1免疫治疗药物Tecentriq三期阳性非小细胞肺癌的III期临床数据。10月份，老对手默沙东的同类药物Keytruda历史性的获FDA非小细胞肺癌一线用药批准。几家公司这样在肺癌免疫市场怼了起来。

　　尽管此前Oppo已经赢得了美国和其他主要市场超过80%的PD-1市场，但临床试验失利后，对手纷纷相继取得突破，无疑是对百时美施贵宝领导地位的挑战。

　　早在2014年，百时美施贵宝和默沙东便结下了梁子。2014年9月，FDA通过了默沙东Keytruda的加速批准程序批准。默沙东刚刚拿到FDA批准，百时美施贵宝就一纸诉状将其告上联邦法庭。百时美施贵宝及其日本合作伙伴Ono 制药称，默沙东侵犯了双方合作在日本上市的 PD-1 抑制剂 Oppo 的专利。

　　百时美施贵宝也不是吃素的，肺癌市场失利后，一方面在专利诉讼上牵制对手，另一方面又开始转战其他癌症。Oppo可是自家的宝贝，根据百时美施贵宝2016年年报显示，公司全年总收入超过194亿美元，比2015年增长17%，Oppo功不可没。百时美施贵宝当然不会傻傻看着对手逐渐吞并市场。早在2016年6月，鉴于PD-1抗体Oppo在膀胱癌中的临床数据不错，FDA就授予了Oppo在膀胱癌中的突破性药物地位。今年2月到手的FDA批件，的确可以让它向对手秀了一把肌肉。

　　此外， 目前还有很多关于Oppo的III期临床研究正在进行，适应症范围有望不断扩大。这些III期研究主要包括了对Oppo治疗黑色素瘤脑转移、胃癌、膀胱瘤或上尿路肿瘤、食管癌或胃食管交界处癌、肝细胞癌、恶性胶质瘤等多种肿瘤的疗效和安全性评估。

　　这边打的火热，罗氏也没闲着。2017年4月，也就是百时美施贵宝的Oppo获FDA膀胱癌治疗批准后的两个月，罗氏也宣布Tecentriq膀胱癌治疗获FDA加速批准。这是Tecentriq在美国市场不到一年时间内收获的第三个FDA批文。

　　Tecentriq是第一个被FDA批准上市的PD-L1抗体药物，该药物于2016年5月获FDA用于治疗常见类型膀胱癌（UC）加速审批——比预期足足提前了四个月。该药主要适应于局部进展或转移的尿路上皮癌和转移性非小细胞肺癌，罗氏也对Tecentriq寄予厚望，希望能以此缩小Oppo的市场份额。目前罗氏正在进行对卵巢癌、肾细胞癌、三阴性乳腺癌、膀胱癌、黑色素瘤、结直肠癌等的疗效探讨。

　　2017年5月10日，罗氏更新了PD-L1单抗Tecentriq（atezolizumab）一项二线治疗晚期膀胱癌患者的III期研究的结果。令人意外的是，这项代号为IMvigor211的研究未能到达主要终点。研究中，Tecentriq的安全性与之前的研究结果一致。这可能使得罗氏PD-L1市场遭遇危机。

　　再说默沙东，前文提到百时美施贵宝一纸诉讼将默沙东告上了联邦法庭。这场官司也被称为PD-1明星药物Oppo与Keytruda 的全球专利之战，从2014年打到了2017年。

　　百时美施贵宝在2014到2015年间陆续向特拉华州联邦地区法院提交了三份起诉书，分别控告默沙东侵权三个专利。由于三个案件涉及的双方一样，且事实大多重合，地区法院的斯利特法官原定于2017年4月3日将三个案件交由同一陪审团进行为期8天的庭审。

　　但就在向法院提交了共同起草的提升前决议后三天，双方却意外和解了。默沙东与对手在PD-1上握手言和，但百时美施贵宝赢得了PD-1专利，并能每年从默沙东分得数十亿美金的专利许可费。

　　尽管在专利门上吃了点小亏，默沙东其他方面还是找到了安慰。在Keytruda获批非小细胞肺癌一线用药后，默沙东又于2017年1月提交了Keytruda化疗组合一线治疗肺癌申请。而偏爱组合药物开发的百时美施贵宝，在通过对已有临床数据分析后，选择放弃加速审批Oppo+Yervoy组合用于一线肺癌的申请。如此以来，默沙东既获得了在同类药物市场中进击的机会，在一线肺癌市场的地位也得到了进一步巩固。

转载请注明出处。