当 GABA 能细胞全部迁移/融合过去以后，就开始生长，能够接收来自其他神经元的输入，并与含有谷氨酸能的神经元形成工作关系。电生理测试表明，GABA 能和谷氨酸能神经元成功地形成电路并相互发送信号。（GABA 能细胞和谷氨酸能细胞的迁移与一种极为罕见的遗传疾病 Timothy 综合征有关。）

　　斯坦福这项研究的带头人 Pasca 在新闻稿中表示：“我们在培养皿中组装神经回路，并仔细地描述了其特征，这为观察人类胎儿大脑的正常发育打开了一扇窗。更重要的是，这将有助于我们了解个体患者是如何出现这种情况的。”

　　哈佛 & MIT 研究：在培养皿里让“迷你大脑”活了 9 个多月

　　再来看哈佛和 MIT 的合作研究。这项研究最引人瞩目的是研究人员在培养皿里让培育的人脑组织“活”了超过 9 个月。对该组织的单细胞分析显示出了全新的神经元多样性、成熟过程，以及如何对刺激做出反应（responsivenes）。

　　正如上文所说，为了研究人类大脑的发育过程，科学家越来越多地转向有机体（神经球），也就是从 iPSC 培养的三维器官模型。但是，目前大多数脑组织模型由于种种原因，只能存在数天或数周，对于了解神经系统发育后期情况及致病条件作用十分有限。

　　在这项实验中，哈佛和 MIT 的研究人员对人类脑组织发育方案和培养条件做了特殊的改进，使他们培育的脑组织能够在 9 个月或更长时间里生长和发育，并且实现了前所未有的细胞成熟水平。也因此，研究人员在这些相对成熟的脑组织中看到了一些惊人的现象，包括自激活（spontaneously active）神经网络和光敏细胞的发育过程。

　　

　　大规模的单细胞测序表明人类脑组织中广泛的细胞类型的发展。来源：Giorgia Quadrato et. al/ Nature 2017

　　这篇论文提供了迄今关于脑组织中产生的细胞类型的多样性和再生性（reproducibility）最大的分子图，并且表明三维脑组织有可能对高级功能建模，例如细胞相互作用和神经回路异常相关的发育和精神疾病。

　　论文通讯作者、哈佛干细胞研究所神经系统疾病计划联合主任、哈佛大学干细胞和再生生物学教授 Paola Arlotta 在相关的新闻通稿中说：“过去，研究人员利用各种方法将 iPSC 诱导发育为神经元、星形胶质细胞等不同类型的细胞。但大脑包含的细胞类型多样到令人难以置信，它们相互作用并形成连接。我们接受了这一挑战，就是要看看在培养皿中产生细胞类型可以产生多大程度的复杂性和多样性，以及组织细胞类型如何反映内源性组织的细胞类型。”

　　研究人员发现，脑组织发育时间越长，生成的细胞类型也就越多。这一发现令他们自己也十分吃惊。论文其中一位作者、哈佛医学院遗传学副教授 Steve McCaroll 表示：“组织内干细胞能产生如此多的脑细胞类型……对人体内发育过程如何发挥作用有很大的启示。”

　　这项研究中有机体生成的细胞包括大脑皮质的神经元和祖细胞的亚型，还有许多属于视觉系统中存在的细胞类型。研究分析显示，这个有机体实际上已经产生了人类视网膜（包括感光细胞样细胞）中几乎完整的细胞类型阵列。因此，当研究人员使用光线照射有机物时，刺激会影响神经元的活动。

　　

　　光刺激增加了发育到第 8 个月的有机体中c-FOS表达（红色）。杆状细胞使用视紫红质染色，用绿色表示。来源：Quadrato et al./ Nature 2017

　　研究人员表示，他们的这个模型有可能有助于未来研究神经网络对生理感觉刺激的反应。

　　此外，在经过大约 8 个月的培养以后，研究人员通过电子显微镜观察到有机体中的神经元发育出了树突棘（dendritic spines，神经突触的树状突出），这是表示神经元成熟的一个重要标志，也是在培养皿中非常难以得到的。

　　

　　有机体突触发展的过程。突触标记SYN1（绿色）的表达在培养第 1个月（左上）是尚不存在，到第 3 个月开始出现成熟组织（右上）。有机体在第 6个月（左下）和第 9个月（右下）继续成熟。

　　鉴于树突棘与精神分裂症等多种精神疾病和障碍有关，研究人员得到的树突棘也有助于他们研究相关的神经疾病。

　　该研究团队还在不断探索，深化他们的研究。Arlotta 表示：“最终，我们希望为下一代疾病建模制定一个框架，查看在当今模型中无法获得的人类神经生物学方面的信息。”

　　相关论文：

1. F. Birey et al., “Assembly of functionally integrated human forebrain spheroids,” Nature, doi:10.1038/ Nature22330, 2017.

2. G. Quadrato et al., “Cell persity and network dynamics in photosensitive human brain organoids,” Nature, doi:10.1038/ Nature22047, 2017.

　　【注释】诱导性多能干细胞（Induced Pluripotent Stem Cell，缩写 iPS 细胞或者 iPSC）为利用导入特定基因或是特定基因产物（蛋白质）等方式送入体细胞（比如皮肤细胞或是肝脏细胞），使该体细胞拥有像胚胎干细胞（ES 细胞）那样，可以分化成各种不同的细胞多功能分化能力，并且可以持续增生分裂。这项技术在 2006 年首度由日本京都大学山中伸弥教授团队提出。山中伸弥也因为这项研究与约翰·格登共同获颁 2012 年诺贝尔生理学或医学奖。

　　编译来源：

1. 哈佛 Broad 学院新闻稿：https://www.broadinstitute.org/news/molecular-map-brain-organoids-reveals-unprecedented-levels-neuronal-cell-maturation-and

2. 斯坦福新闻稿：https://med.stanford.edu/news/all-news/2017/04/scientists-assemble-working-human-forebrain-circuits-in-lab-dish.html

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