在医疗领域，人工智能的应用往往表现为辅助诊断或者影像检测的「轻」应用，如辅助影像诊断医生筛查早期肿瘤，或是帮助完成病例电子化、流程无人化。

也许在药物开发和药物选择这样的「重」领域上，人工智能同样能发挥不俗的作用。

新时代的 Lipinski Rule of Five

1997 年，辉瑞公司资深药物化学家 Christopher A. Lipinski 分析了 2,000 多种二期临床后的药物理化特征，总结出了四条非常具体的结论。如果一个化合物违反其中任何两个，将可能面临水溶性或透膜性差的问题：

氢键给体（连接在 N 和 O 上的氢原子数）数目小于 5；

氢键受体（N 和 O 的数目）数目小于 10；

相对分子质量小于 500；

脂水分配系数小于 5。

因为都与 5 相关，这些规则被称为 Rule of Five（RO5）。很快，RO5 成为药物化学家设计药物前必须考虑的因素。

事实上，水溶性或透膜性只是药物设计过程几十个障碍中的两个。2008 年，销量前 10 名的小分子药物中，只有 4 个完全符合 RO5。作为「经验法则」（Rule of Thumb），凭「肉眼」总结、被奉为药物研发圭臬的 RO5，并不能概括药物的全部特征。

　　

　　Rule of Thumb 来源于用拇指测量木材的木工，指代「使用广泛、但非绝对精确的原则」

「我们认为制药的规则不应该『脑袋一拍』就提出。一个人能见过 1,000 种药物，但不可能见到 10,000、100,000 万种，机器可以做的比人好。」

对于以往随机发现的药物研发方式，人工智能的加入也许能让「大海捞针」变成「有的放矢」。来自 Accutarbio 的创始人范捷博士，本科毕业于复旦大学生命科学院，硕士就读于加州伯克利分校。博士师从 Nikola Pavletich，期间解析了 RPA-DNA 复合物晶体结构；博士后师从 99 年诺贝尔医学奖获得者 Günter Blobel，解析了核孔小体复合物的相关结构。他相信人工智能与实验验证相结合 (hybrid-method)，可以加速新一代靶向治疗药物开发，也可以为癌症病人提供更多可选择的治疗方案。

　　AccutarBio 官网上，创始人范捷的信息

病人使用药物的目的，是改变致病蛋白质的构象，让其被「锁住」停止「作恶」，或者干脆降解消除它们。这也是制药的基本原理——药物像一把开锁（治疗）的「钥匙」，制造钥匙的方法是了解「钥匙孔」（致病蛋白质）的准确形状（构象）。

想要获得蛋白质的构象信息，传统的方法是通过实验。但这种方法的局限也很明显，一方面蛋白质晶体难以培养，另一方面实验中得到的都是在一定条件下瞬间、片面的结构信息；另一种方法则是计算方法，即通过统计学规律，计算出某种情况下蛋白质的结构情况。

AccutarBio 显然选择了第二种。通过运用机器学习方法，学习大分子晶体结构数据库（Protein Data Bank，PBD）中全世界研究者上传的蛋白质、核酸的 X 光晶体衍射、NMR 核磁共振结构数据，AccutarBio 可以在准确描绘钥匙孔形状、选择氨基酸构象这件事上，给出比目前行业好得多的算法。

有了钥匙孔的形状，配钥匙就变得有迹可循。这套算法可以画出钥匙孔中每个氨基酸的构象、蛋白与蛋白相互接触表面的氨基酸构象，在预测「钥匙孔」周围氨基酸位置、钥匙摆放方法和位置构象上，可以提供更高准确性。

目前，AccutarBio 的药物与靶点蛋白的结合模式预测（docking），即为锁「配钥匙」的过程，在准确度和速度上都较行业药物设计领头羊 Schrodinger 有显著提升。「我们的预测更准确的原因，在于使用了基于数据的算法。与常规基于经验和大量物理学假设的方法相比，在数据量足够大时具有明显优势。」

　　

　　可前往 AccutarBio 的官网查看相关视频示例

与市面上通过调参来预测、设计药物的方法不同，AccutarBio 的算法没有为不同药物的设计使用不同的函数和参数。「并不是把所有问题都解决，至少目前我们的方法论是用一种方法解决不同的问题，这样才有说服力。」目前，AccutarBio 正在进行相关专利申请。

算法衍生的一张表格

如今听起来耳朵长茧的「靶向假说」、「精准医疗」，其实已是医疗界相当新的想法。

19 年前，Peter Nowell 和 Janet Rowley 因对慢性粒细胞白血病（CML）研究的贡献，获得了「小诺贝尔奖」the Albert Lasker 医学研究奖的认可。他们发现 CML 患者基因突变中丢失的 22 号染色体 DNA 片断，「移位」至 9 号染色体，使两种正常蛋白发生结合从而致病。这项研究促成了一种新药物的诞生——格列卫（Gleevec，伊马替尼），这也是历史上第一个成功的靶向治疗药物。

自 1997 年利妥昔单抗被 FDA 批准上市以来，已经有 40 多种靶向治疗药物在市面上流通。但它们仅覆盖了十几个靶点，在人类的基因中，致癌的基因数量的是以千为单位的。

　　

　　2009 年，致力于研究白血病和其他癌症发病因的 Janet Rowley 被授予总统自由勋章

药物的缺乏也许可以用「老药新用」的方式解决。本为治疗心绞痛开发的西地那非（Sildenafil），如今已是大名鼎鼎的伟哥（Viagra）；失败的化疗药物叠氮胸苷（Azidothymidine），也曾被用来治疗 HIV 病毒感染。常用药物同样可能对癌症靶点起作用。

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